苯唑草酮晶型专利被宣告无效，由此引发的案例思考及启示 | 研发生产 | 文章中心 | 农药资讯网-凯发娱发k8

       专利号为cn200880023725.5，申请日为2008年07月04日，授权公告日为2012年11月21日，发明名称为“[3-(4,5-二氢-3-异噁唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮的晶形”，专利权人为巴斯夫欧洲公司，该专利保护苯唑草酮晶型。

       北京悦和知识产权代理有限公司司丽春专利律师团队受无效宣告请求人委托，于2020年06月23日针对本专利向国家知识产权局提出了无效宣告请求，国家知识产权局经口头审理后，宣告cn200880023725.5号专利全部无效。

案例简介

       本专利权利要求1 具体如下：

       “1. [3-(4,5-二氢-3-异噁唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮的晶形i，其在30℃和cukα辐射下的x射线粉末衍射图中显示出以2θ值表示的下列反射中的全部：7.7±0.2º，10.3±0.2º，12.7±0.2º，13.8±0.2º，16.9±0.2º，18.8±0.2º，20.7±0.2º，22.2±0.2º，28.0±0.2º和31.4±0.2º。”

       即，本专利权利要求1请求保护了[3-(4,5-二氢-3-异噁唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-(5-羟基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮（即，苯唑草酮）的晶型，并利用x射线粉末衍射数据对其进行限定或表征。

       （1）新颖性

       证据1公开的苯唑草酮晶型无法与本专利权利要求1的晶型相区分，因此，本专利权利要求1具备新颖性。

       （2）创造性

       关于创造性，双方争议的焦点在于，本专利的晶型i相对于证据1是否获得了预料不到的技术效果。

       根据说明书的记载，本专利对于晶型i所主张的技术效果为：晶型i较之其它晶型在可过滤性、稳定性以及配置稳定性方面更好。

       那么，本领域技术人员是否能够根据说明书的记载确认其确实取得了上述所主张的技术效果呢？

       ① 关于可过滤性

       根据本领域公知常识性书籍证据13的记载“晶核一旦形成，立即开始长成晶体，与此同时新的晶核也在不断形成。晶体大小取决于晶体生长速率与晶核生长速率之间的对比关系……在工业上，通常希望得到颗粒粗大而均匀的晶体，使以后的过滤、洗涤、干燥操作较为方便……要想获得比较粗大而均匀的晶体，一般温度不宜太低，搅拌不宜太快，并要控制好晶核生成速率大大小于晶体成长速率……”可知，本专利所主张的晶型i为紧凑的块状晶体并且更易过滤的技术效果不一定是晶型的固有属性，而是本领域技术人员可以通过结晶条件控制的效果。

       ② 关于稳定性

       关于晶型i的稳定性，本专利说明书中记载了一般性的描述，诸如“与其他固体形式相比，晶型i对转化成另一形式显示出增加的稳定性”，并记载了使用苯唑草酮的其他晶型制备晶型i的过程（见实施例5～9），不过，根据实施例5～9的记载，本领域技术人员仅能得出：晶型i可以由苯唑草酮的其他晶型或混合物通过溶剂转晶的方式制备得到。然而，由一种晶型通过溶剂转晶获得另一种晶型并不意味着后者的稳定性一定优于前者。

       根据涉及药剂学理论与实践的公职常识性书籍证据12的记载可知，本领域公认的稳定性是指活性成分或制剂在一定时间或限度内保持稳定，其通常具有专门的高温、高湿和强光照射试验等测试方法进行验证。然而，本专利说明书并没有采用通常的稳定性测试方法测试晶型i的稳定性，因此，本领域技术人员无法确认本专利的晶型i具有较之其他晶型更好的稳定性。

       ③ 关于配制稳定性

       尽管本专利说明书实施例19和20提供了配制试验，但这些试验只反映了使用晶型i作为原料的情况下，配制得到了一种悬浮的浓缩物制剂。至于该制剂本身是否能够在一定时间和一定条件下保持稳定，一方面与活性物质本身的稳定性有关，另一方面与制剂的配制条件有关，根据本专利说明书的记载无法得出由晶型i的固有属性导致配制稳定性更好的技术效果。

       综上，没有证据表明权利要求1的晶型i相较于证据1取得了预料不到的技术效果，本专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供了一种苯唑草酮的具体晶型。

       化合物的多晶现象是本领域技术人员公知的，在完成化合物产品的开发后，接着研究更具利用价值的晶体，以及在制备出该化合物的某种晶体后继续制备其他晶体是本领域技术人员的普遍研究思路。在没有证据表明本专利的晶型i相对于证据1取得了何种预料不到的技术效果的情况下，本专利的晶型i不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

       其他权利要求直接或者间接引用权利要求1，基于类似的理由，它们也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。

       最终，合议组宣告第200880023725.5号发明全部无效。

案例思考

       对于已知化合物的晶型专利而言，当与相同化合物的其他已知晶型相比时，其新颖性在于：晶型不同，主要体现在表征晶型的晶胞参数或物理参数等存在区别；而其创造性主要在于：该晶型相对于其他已知晶型是否取得了预料不到的技术效果。

       （1）新颖性

       为了体现晶型专利的新颖性，说明书中应明确记载该晶型所独有的晶胞参数，并尽量全面地记载其理化性能参数，以使其尽量区分于现有技术晶型。

       （2）创造性

       为了体现晶型专利的创造性：

       一方面，说明书中应明确记载本专利所主张的该晶型的优势技术效果是什么；在此方面，我们应当注意，不属于晶型固有属性的技术效果，或者不是由其固有属性所导致的技术效果，不在支持晶型创造性的“预料不到的技术效果”的范畴之内；因此，在主张晶型的优势技术效果时，应首先判所主张的优势技术效果是否为晶型固有属性或由其固有属性所导致的技术效果，如是，则可基于该优势技术效果，在背景技术部分陈述现有技术中存在的相应缺陷，从而引出本专利要解决的技术问题以及本专利的发明内容。

       另一方面，说明书还需记载充分的实验数据以使本领域技术人员能够确认该晶型确实取得了所主张的优势技术效果；实验所用测试方法以及效果评判标准均应当采用本领域公认的测试方法和评判标准；例如，在本无效案例中，对于苯唑草酮晶型i的“稳定性”效果，当以本领域公认的“影响因素试验”（例如“高温试验”“高湿度试验”“强光照射试验”）或“加速试验”等来测试晶型药物的稳定性，并设置合理的对照（例如，现有技术中的相同化合物的其他晶型对照，或者获得本发明过程中所产生的同种化合物的其他晶型对照），以体现本发明晶型相对于其他晶型的效果优势。

       此外，还应尽可能地提供多种预料不到的技术效果，避免仅仅记载一种技术效果，从而更充分地支持晶型专利的创造性。对于新晶型所产生的预料不到的技术效果一般包括但不限于：溶解性、溶出度、溶出速率、吸湿性、稳定性、流动性、纯度、生物利用度。

       基于上述思考来回顾本无效案例中的晶型专利发现，该晶型专利说明书中已明确记载了该晶型的3种优势技术效果，然而，对于这3种优势技术效果，要么其不是晶型固有属性或由其固有属性所导致的技术效果，要么其没有进行任何实验验证，而只是一般性地声明。鉴于此，合议组没有支持该晶型专利的创造性，从而导致其权利要求全部无效。

结  语

       本文通过梳理和分析苯唑草酮晶型专利无效案的内在法理逻辑，对如何更好地进行已知化合物新晶型专利申请文件的撰写进行了思考，以期能够在撰写时做到事先布局、有的放矢，在将来可能的创造性答复中占据主动，增大授权概率，并增加专利权的稳定性。

       最后，笔者对该专利的各国同族案件的法律状态进行了检索和总结，详见下表。尽管苯唑草酮晶型专利中国案已被全部无效，但其巴西、加拿大、墨西哥、美国等同族专利还处于专利保护期。企业在开发国外市场过程中，需要注意规避专利侵权风险。

表1  苯唑草酮晶型专利的各国同族案件